Научные труды Института нефтехимии и катализа УФИЦ РАН

2023. Том 1

Синтез и цитотоксическая активность конъюгатов митохондриально-направленного катионного соединения F16 c коросолевой и азиатиковой кислотами

Скачать полный текст
Недопекина Д. А.
Институт нефтехимии и катализа УФИЦ РАН
Спивак А. Ю.
Институт нефтехимии и катализа УФИЦ РАН
Давлетшин Э. В.
Институт нефтехимии и катализа УФИЦ РАН
Пентациклические тритерпеновые кислоты урсановой структуры, несущие полигидроксилированное колцо А (коросолевая, азиатиковая кислоты), найдены во многих растениях и интересны своими биологическими свойствами, включая противоопухолевую активность. С целью усиления биодоступности и биологического потенциала эти природные соединения были конъюгированы через алкильный линкер с катионным митохондриально-направленным соединением F16 (4-(1-H-индол-3-илвинил)-N-метилпиридиний йодид). Полученные конъюгаты были исследованы на цитотоксическую активность против двух опухолевых клеточных линий аденокарциномы легких человека H1299 и A549 и нераковых клеток MEF (мышиные эмбриональные фибробласты). Для сравнения на этих клеточных линиях была исследована цитотоксичность урсоловой кислоты и F16-производного урсоловой кислоты. Результаты испытаний показали, что связывание тритерпеновых кислот с концевым катионным фрагментом F16 в С-28 боковой цепи дает значительное (в 30–35 раз) усиление цитотоксичности по сравнению с урсоловой кислотой. Однако дополнительное введение в кольцо А гидроксильных или ацетильных функций приводит к некоторому снижению цитотоксического эффекта. Среди исследованных соединений F16-производное коросолевой кислоты 3, показало наибольшую разницу в селективности между опухолевыми клетками A549 и мышиными фибробластами MEF (индекс селективности SI = 3.6)..

Synthesis and cytotoxic activity of conjugates of the mitochondria-targeted cationic compound F16 with corosolic and asiatic acids

Nedopekina D. A.
Institute of Petrochemistry and Catalysis, Russian Academy of Sciences
Spivak A. Yu.
Institute of Petrochemistry and Catalysis, Russian Academy of Sciences
Davletshin E. V.
Institute of Petrochemistry and Catalysis, Russian Academy of Sciences
Pentacyclic triterpenic acids with an ursane structure, possessing a polyhydroxylated A-ring (such as corosolic and asiatic acids), are found in many medicinal plants and are components of various fruits, berries, and vegetables. These phytochemical substances exhibit a wide range of beneficial biological properties, among which their multifunctional anti-cancer activity and the ability to initiate the mitochondrial pathway of apoptosis in various types of tumor cells are particularly intriguing. Additionally, as an integral part of the diet, these phytochemicals may contribute to the prevention of human oncological diseases. However, the limited penetration of triterpenic acids through cell membranes due to their high hydrophobicity restricts them from reaching their target and exerting the necessary therapeutic effect in animal models. To address this issue, we chemically linked corosolic and asiatic acids via an alkyl linker to the cationic mitochondria-directed compound F16 (4-(1H-indol-3-ylvinyl)-N-methylpyridinium iodide). The resulting conjugates were tested for cytotoxic activity against two human lung adenocarcinoma cell lines, H1299 and A549, and non-cancerous mouse embryonic fibroblast (MEF) cells. For comparison, the cytotoxicity of ursolic acid and F16 derivative of ursolic acid were investigated on these cell lines. The results showed that the conjugation of triterpenic acids with the terminal cationic fragment of F16 in the C-28 side chain significantly amplified (by 30–35 times) cytotoxicity compared to ursolic acid. Among the studied compounds, the F16 derivative of corosolic acid, compound 3, showed the highest difference in selectivity between tumor A549 cells and mouse fibroblasts MEFs (selectivity index SI = 3.6)..